Epigenetic landscape in blood leukocytes following ketosis and weight loss induced by a very low calorie ketogenic diet (VLCKD) in patients with obesity

Antecedentes: Se desconocen los mecanismos moleculares que subyacen a los posibles beneficios para la salud de una dieta cetogénica y podrían estar mediados por mecanismos epigenéticos. Objetivo: Identificar los cambios en el metiloma relacionado con la obesidad que están mediados por la pérdida de peso inducida o dependiente de la cetosis en sujetos con obesidad sometidos a una dieta cetogénica muy baja en calorías (VLCKD). Se reclutaron veintiún pacientes con obesidad (n = 12 mujeres, 47,9 ± 1,02 años, 33,0 ± 0,2 kg / m2) después de 6 meses en una VLCKD y 12 voluntarios de peso normal (n = 6 mujeres, 50,3 ± 6,2 años, 22,7 ± 1,5 kg / m2). Se obtuvieron datos de los metilomas de leucocitos sanguíneos de Infinium MethylationEPIC BeadChip en puntos de tiempo de las fases cetosas (cetosis basal, máxima y fuera de cetosis) durante VLCKD (n = 10) y al inicio del estudio en voluntarios (n = 12). Los resultados se validaron adicionalmente mediante pirosecuenciación en una cohorte representativa de pacientes en un VLCKD (n = 18) y se correlacionaron con la expresión génica. Resultados: Tras la reducción de peso por VLCKD, se encontraron diferencias en 988 sitios CpG (786 genes únicos). Los niveles de metilación alterados de VLCKD en pacientes con obesidad tenían un gran parecido con los de voluntarios de peso normal y eran concomitantes con una regulación a la baja de las ADN metiltransferasas (DNMT) 1, 3a y 3b. La mayoría de los genes codificados estaban involucrados en procesos metabólicos, metabolismo de proteínas y desarrollo de músculos, órganos y sistema esquelético. Se identificaron genes nuevos que representan los eventos asociados con la puntuación más alta, incluidos ZNF331, FGFRL1 (pérdida de peso inducida por VLCKD) y CBFA2T3, C3orf38, JSRP1 y LRFN4 (cetosis inducida por VLCKD). Curiosamente, ZNF331 y FGFRL1 se validaron en una cohorte independiente y se correlacionaron inversamente con la expresión génica. Conclusiones: Los efectos beneficiosos de la terapia con VLCKD sobre la obesidad involucran un metiloma más sugestivo de peso normal que podría estar mediado principalmente por la cetosis inducida por VLCKD más que por la pérdida de peso.

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